Картахена была основана в 1533 году испанским конквистадором Педро де Эредиа на месте индейского поселения. Педро де Эредиа назвал город Картахена-да-Индис (Cartagena de Indias) - Картахена индийская. Испанская Картахена - важный порт на Средиземном море, основанный карфагенянами.
С середины XVI до середины XVIII века Картахена была одним из наиболее ценных испанских портов Нового Света. Ежегодно Испания посылала к американским берегам два флота. Один из них держал курс на Веракрус в Мексике, другой шел в Картахену, ориентируясь на пик Колумба, вознесший сверкающую на солнце снеговую шапку на 5800 метров над уровнем моря. В Картахене на корабли грузили золото и серебро, алмазы и изумруды, кофе, сахар, индиго, кожи. Из метрополии привозили вина, сыр, одежду, книги, фарфор. Шла бойкая торговля; купцы, стремясь перехватить испанские товары друг у друга, платили высокую цену. Несколькими месяцами позже флот шел в Гавану, где встречался с другим флотом для путешествия обратно в Испанию. В XVIII веке Новая Гранада отправила в метрополию более 16 млн. унций золота. Форты и массивные каменные стены были выстроены, когда возникла необходимость защищать порт от пиратов и вражеских флотилий. В 1586 году известный английский капер сэр Фрэнсис Дрейк позарился на испанский золотой запас. Разграбление Картахены английским пиратом нанесло ощутимый удар по испанской казне, и без того терпевшей ущерб от мелкого воровства карибских казначеев. Разгневанный король Филипп II нанял итальянского инженера Антонелли для строительства мощнейших укреплений, которые должны были защитить южноамериканские богатства испанской короны. Укрепления для защиты Картахены от нападения с моря возводились в общей сложности более двух веков (1532-1796). Из ракушечника были сложены стены, форты, подводная стена, преграждающая вход в Картахенскую бухту. Защиту городу создает и местность, на которой он расположен - острова, полуострова, мелкие заливы.

Эти укрепления успешно сохраняли город немногим более столетия. На этот раз счастья попытали французы: не менее известный пират Жан дю Кае прибыл под стены города в 1697 году с 700 людьми "по заданию" французского короля Луи XIV. Картахена пала и была разграблена французскими пиратами и солдатами. Впоследствии пираты, которые почувствовали себя обиженными при дележе добычи, вернулись в город и повторили грабеж.
После французов в 1741 году штурмовать Картахену опять явились англичане вместе с североамериканскими полками. Но им не удалось взять город. Еще более успешно, чем крепостные стены,Картахену защитили тропические болезни - дизентерия, малярия, желтая лихорадка. Британский полководец Эдвард Верной, который со своими войсками был способен преодолеть укрепления Картахены, ушел ни с чем, так и не начав решительный штурм.
Следующим войском, которому удалось взять Картахену, было, как ни странно, испанское. Произошло это во время борьбы за независимость, начавшейся восстанием в Боготе в 1810 году. Лидер освободительного движения Симон Боливар избрал укрепленный город как базу военной кампании за освобождение Венесуэлы от господства метрополии. В 1811 году Картахена провозгласила независимость - это был первый город Новой Гранады, который избавился от испанского правления. Он стал известен как республика Картахена. Вскоре была создана конфедерация Соединенные провинции Новой Гранады, в которую Картахена вошла как самостоятельное государство. В 1815 году испанцы послали в Южную Америку десятитысячное войско - на штурм возведенных ими же самими укреплений. Город был взят испанскими силами в том же году. Во время многомесячной осады город серьезно пострадал.
В 1819 году была образована федеративная республика Великая Колумбия (Новая Гранада и Венесуэла, впоследствии присоединился Эквадор). Испанские войска оставили Картахену в 1821 году, и город был объединен с Колумбией. В 1830 году Великая Колумбия в результате противоречий между крупными земледельцами распалась на Новую Гранаду, Венесуэлу и Эквадор. В 1886 году была принята конституция республики Колумбия. К тому времени Картахена уже утратила свое значение, как одного из важнейших портов, связывающих Старый и Новый свет. Другие города росли и развивались, а Картахена оставалась своеобразным реликтом времен средневековья. Так продолжалось до начала XX века. Из состояния сна Картахену вывела нефть. Недалеко от города были построены нефтеперерабатывающий завод и химические предприятия. Началось промышленное строительство, возводились здания современного типа по американскому образцу. Город шагнул за пределы крепостных стен. В 1940-1970 годах шло активное строительство жилых массивов, промышленных комплексов, отелей. Гордостью современной архитектуры города является бейсбольный стадион (1947 год).
Помимо имени Симона Боливара, Картахена связана с именем еще одной знаменитости, но на этот раз - нашего современника.
Лауреат Нобелевской премии писатель Габриэль Гарсиа Маркес начинал свой творческий путь репортером картахенской газеты «Универсаль».